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    公开号:WO1986002927A1
    申请号:PCT/JP1985/000617
    申请日:1985-11-06
    公开日:1986-05-22
    发明作者:Daigaku Takiguchi；Saburo Kano
    申请人:Nippon Soda Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D285-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 。 1,2, 4—チア ジアゾ一ル誘導体 技術の分野 ：
    [0003] 本発明はカ ンジダ症、 ト リ コ モナス症、 皮虜糸状菌症 等の病原微生物に対し殺菌 · 殺原虫作用を有する新規な 1,2, 4 -チアジアゾール誘導体及びその製造方法に関す る。 背景技術
    [0004] 本発明化合物に類似の化合物として一般式
    [0005] (式中、 r は水素原子、 塩素原子、 メ チル基又はメ ト キ シ基.を示す。 ) で表される化合物が殺菌作用を有する ことは公知である。 〔特公昭 37-Π997 、 特公昭 38— 25 382 、 薬学雑誌 88巻、 1437〜49 (1968年） 等〕
    [0006] しかしながらこれら公知の化合物は皮 If一次刺激性が 認められ、 殺菌剤として実用化することはできなかった, さ らにこ の皮虜一次刺激性が改善された化合物として 式 :
    [0007] 〇〉 - CF3 で表される化合物 が提案されだ （特開昭 51 - 61370)がやはり実用化にはい たらなかった。 ― 発明の開示 ：
    [0008] 本発明は一般式
    [0009] R
    [0010] N -S(0)n 一 A C I
    [0011] 、
    [0012] {式中、 Rは水素原子、 ハロゲン原子、 〜4 アルキ ル基、 ト リ フル务ロメ チル基、 フエニル基又は Ct〜4 ァ ルコキシ基を、 '
    [0013] nは、 0、 1 又は 2を、
    [0014] Aは、 式 Q で表される基、 式 表される基、 又は 式 で表される基を、
    [0015] 〔式中、 Xは、 ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換さ れていてもよい (^〜4 アルキル基を、 mは、 0、 1又は 2を、
    [0016] O
    [0017] †
    [0018] Bは、 CH、 N又は Nを、
    [0019] Wは、 〇 N ■ C
    [0020] k r8 O
    [0021] I II
    [0022] — o ~~ e 又は N— C を、
    [0023] 〔式中、 r3、 r4、 r5、 r6、 r 7及び r 8はそれぞれ水素原 子、 ヒ ドロキシ基又は C t〜 4 アルキル基を k及び j はそ れぞれ！：、 2又は 3を示す。 ）
    [0024] は 0又は 1 を、 OCH (r9)i
    [0025] Qは式 一 で表される基、
    [0026] ^-G 0
    [0027] (式中、 Gは CH、 N又は Nを、
    [0028] r9はハロゲン原子で置換されていてもよい 〜4 ァノレキル基、 C 1〜 4 アルコキシ基、
    [0029] 1 0
    [0030] 式 S02N < (r10 及び r11 はそれぞれ水素 原子又は 〜 4 アルキル基を示す。 ） で表され る基、 式— S03M (M : ア ルカ リ金属） で表され る基、 ハロゲン原子又はニ ト ロ基を、 i は 0、 1又は 2を示す。 ） 式 で表される基
    [0031]
    [0032] 式 (CH 2 ) h で表される基、
    [0033] (式中、 hは 3、 4又は 5を示す。 ）
    [0034] C 3 - 8シク 口 アルキル基又は
    [0035] 式 N で表される基を
    [0036] (式中、 B、 n及び Rは前記と同じ意味を示す。 ）
    [0037] 0
    [0038] T
    [0039] E及び Dはそれぞれ CH、 N又は Nを、 （但し、 E及び
    [0040] 0 .
    [0041] Dは同時に N又は Nではない。 ）
    [0042] r 1及び ι· 2はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子又は 〜 アルキル基を Yは、 0、 CH 2 、 S又は S02 を示す。
    [0043] 但し、 Yを含む 3環系において 1 と 2及び 3 と 4 との間 の はそれぞれ 1重結合又は 2重結合を示す。 〕 } で表 される化合物及びその製造方法である。
    [0044] 発明を実施するための最良の形態 ：
    [0045] (1) 本発明は下記反応式に従って製造することができ る。 R 塩 基
    [0046] 〔 Π〕 〔 I〕 酸化剤
    [0047]
    [0048] R N
    [0049] N S (0)n " - A
    [0050] 、S,
    [0051] C I 〕
    [0052] (式中、 Halはハロゲン原子、 η は 1 又は 2を示す, 一般式 〔 Π〕 で表される化合物と一般式 〔·ΠΙ〕 で表さ れる化合物との縮合反応は溶媒中 塩基の存在下 - 20 'C 〜 150で、 好ま じ く は— 10'c〜80'cの間で 10分から数哮 間行う。
    [0053] 用いられる塩基としては水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リ ウム等のアルカ リ金属水酸化物、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化力 リ ゥム等のアル力 リ金属の水素化物、 ソ ジゥム メ チラー ト等のアルカ リ金属のアルコ ラ一 ト、 ト リ ェチ ルァ ミ ン等の 3級ア ミ ン等通常の塩基が挙げられる。
    [0054] 用いる溶媒は塩基の種類に応じて、 氷、 アルコール類 ベンゼン、 トノレエ ン、 キ シレン、 D M F、 D M S O、 ェ 一テル、 T H F、 ジォキサン、 H M P A等通常の不活性 溶媒が使用できる。
    [0055] 一般式 〔 I 〕 ' で表される化合物を必要に応じて酸化 することにより一般式 〔 Π〕 〃 で表される化合物即ち一 般式 〔 I 〕 において nが 1 又は 2 の化合物が得られる。
    [0056] 酸化剤としては過安息香酸等の有機過酸類や過酸化水 素等が使用できる。 反応は一般式 〔 I 〕 において T1が 1 の化合物を合成する場合は溶媒中、 — 20 'c〜20 'c好ま し く は 0 'C以下で酸化剤のモル数は一般式 〔 I 〕 ' で表さ れる化合物に対し、 1. 2当量以下で行う。
    [0057] 一般式 〔 I 〕 において nが 2の化合物を合成する場合 には酸化剤を一般式 〔 I 〕 ' で表される化合物に対し、 21当量以上使用し、 —20で〜 120 'cの間で反応を行う。 使用する溶媒は nが 1 の場合も 2 の'場合も酸化剤の種 類に応じて水、 酢酸等の有機酸、 ク ロ 口ホルム、 塩化メ チ レ ン、 ァセ ト ン等のケ ト ン類等を適宜選択する。
    [0058] 反応終了後は通常の後処理を行う こ とによつて目的物 を得る-ことができる。
    [0059] (2) 一般式 〔 I 〕 において riが 2である化合物は下記 の反応式に従って直接製造することもできる。
    [0060] + T02S一 A
    [0061]
    [0062] C Π〕
    [0063] R
    [0064] 〔 I Γ'
    [0065] (式中、 Tはアルカ リ金属原子を示す。 ）
    [0066] (3) 一般式 〔 I 〕 において Αの置換基の種類によって は下記の反応式に従っても製造することができる。
    [0067] r10
    [0068] (a) r9 が式— S02N< 又は式 S03Mで表される基の 場合： ，
    [0069]
    [0070] ~- N Xm , ((r "卜，
    [0071] N ~· S(0) 一 S0ZC £
    [0072] 、 B (b) r9が二 ト口基の場合 ：
    [0073]
    [0074] こう して得られた化合物の構造は I R、 N M R、 M A S S 、 スぺク ト ル等の分折結果から決定した。
    [0075] 次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。
    [0076] 実施例 1 化合物番号 89
    [0077]
    [0078] エタノ ール 20 m を氷冷し、 攪拌下これに 28%ナ ト リ ゥムメ チラー トメ タ ノ ール液 2.9g (15ミ ノレモノレ） 、 4 一 (フエノ キシ） チオフ ノ ール 3.0g (14.8ミ ルモル） お よび 5 —ブロム— 1 , 2 , ーチアジアゾール 2.5g ( 15ミ ル モル） を加え氷冷下に 30分保つた後 50'c に 2時間保つた 反応物を漶縮乾固し、 残留物にベンゼン 50 m £および 5 %水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 30 m £を加えて抽出した。 ベ ンゼン層を水洗し、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥後減圧 濃縮し、 5 — 〔 4 一 （フエノ キ シ） フエ二ルチオ〕 — 1, 2, 4 —チアジアゾ―ル 4.0g (14ミ ルモル、 収率 94% ) を 得た。 得られた化合物 4.0g (14ミ ルモル） にク ロ口ホル ム 50 m £および 70%メ タク口ル過安息香酸 9. lg (37ミル モル） を加え加熱して 4時間還流した。 反応物を氷冷し 5 %水酸化ナ ト リ ウム 100 m £を加えて攪拌後分液しク ロ ロ ホルム層は水洗後、 無水硫酸マグネ シウ ム乾燥し、 ついで減圧下にク ロロホルムを留去した。 得られた粗晶 を n -へキサ ン — トルェ'ン (6 ： 1 ol)より再結晶して 5 一 （ '4 一 フエノ キ シベンゼ ンスルホニル） 一 1 , 2 , 4 —チ アジアゾール 3.0g (収率 67%) を得た。 融点 87— 89 'c、 H1 - MR (100 MHz、 CDC 3) ； 57.2 〜 8.4ppm (m、 9
    [0079] H) 、 9.0ppm (s、 1H) 、 Mass； m/e 318 ( M+ ) 実施例 2 化合物番号 91
    [0080] CH
    [0081] 28%ナ ト リ ウ ムメ チラ 一 ト メ タ ノ一ル液 2.9g (15ミ リ モル） とエタノ ール 30 m を混合し、 これに 4 — 〔 4 一 ( ト リ フ ロルメ チル） フエノ キ シ〕 ベンゼンチオール 4. 05 g ( 15ミ リ モル） を加えて攪拌し、 室温でこれに 5 — ク ロノレー 3 ー メ チル一 1 , 2 , 4 ーチア ジアゾール 2.0g (15 ミ リ モル） を加えた。 発熱がやんでから加温して 50 °cに 1時間保った。 反応物を減圧濃縮し、 残留物に水および ベンゼンを加えて抽出し、 ベンゼン層を 10%水酸化ナ ト リ ウムおよび水で洗い、 無水硫驟 グネシゥムで乾燥後 減圧濃縮して、 3 —メ チル一 5 — 〔 4 — ( 4 一 ト リ フル ォ ロ メ チルフエノ キ シ） フエ二ルチオ〕 — 1,2, 4 —チア ジァゾール 4.9gを得た。 この化合物 3.5g ( 9.5ミ ルモ ル） をク ロ ロホルム 30 m & に溶解し、' 攪拌下これにメ タ ク ロル過安息香酸 5. lg (純度 80%、 23.8ミ ルモル） を加 え、 室温で 1時間、 ついで加温して還流下に 4時間保つ た。 反応物を冷却し、 これに氷 20 gおよび 10%水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 20 m ί ( 50ミ ルモル） を加え振とう、 抽 出した。 ク ロ口ホルム層を分取しこれを冷水で 2回洗浄 し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧でク ロ口ホル ムを留去した。 3 —ダチルー 5 — 〔 4 — ( 4 一 ト リ フル ォ ロ メ チルフエノ キ シ） ベンゼンスルホニル〕 一 1,2, 4 — チアジアゾールの結晶 3.8 gを得た。 これをシク ロへキ サ ンから再結晶して精製品を得た。 融点 80.5 - 81.5で 、 TLC； シ リ カゲル—ベンゼ ン単一スボ ッ ト、 H 1 — NMR； 5 2
    [0082] 7ppm (sヽ 3H) 、 7·2〜 8.3ppm (m. 8H)
    [0083] 実施例 3 化合物番号 93
    [0084] S03Na
    [0085]
    [0086] 実施例 1 で得られた化合物 7.0g (22ミ リ モル） を 1, 2 ー ジク ロルヱタ ン 30 m に溶解し、 攪拌下に 0 'Cでこれ に 25%発煙硫酸 7gを L0分間に加えた。 氷冷 に 1時間保 つた後加温して 15'cに 1時間保つた。 減圧下で 1, 2 -ジ ク ロルエタ ンを留去した後得られたタール状物に氷 40 g を加え攪拌し、 濾過して透明水溶液を得た。 これを氷冷 し 20%水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液で中和した。 ナ ト リ ゥ ム 塩の結晶が折出した。 結晶を濾別し、 飽和食塩水で洗浄 し、 ついでァセ ト ン洗浄し、 減圧下 乾燥して無色粉状 の 4 — C 4 - (1, 2, 4 —チア ジアゾールー 5 — ィ ル） ス ルホニル〕 フエ ノ キ シベ ンゼ ンスルホ ン酸ナ ト リ ゥ ム 7. 16 gを得た。 分解点 260 'c以上。 収率 77.5%。 実施例 4 化合物番号 94
    [0087]
    [0088] 実施例 3で得られた化合物 4.2g (10ミ リモル） にォキ シ塩化リ ン 4 gを加え 75'cに加温して 1時間 30分保つた, 過剰のォキシ塩化リ ンを減圧留去した。 残留物にジォキ サ ン 15 gを加えて希釈した。 n —プロビルア ミ ン 3g (50 ミ リ モル） とジォキサ ン 30 gの混合物を氷冷し、 攪拌下 この中へさきの希釈液を徐々に加え.た。 室温下に 1時'間 30分保った後減圧濃縮し、 得られた残留物に水および酢 酸.ェチルを加えて抽出した。 酢酸ェチル層を水洗しつい で無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥し、 減圧濃縮し 5 - 〔 4 - 〔 4 — (N— n —プロピルスノレフ ァ モ イ ル） フエノ キ シ〕 ベ ンゼンスルホニル〕 — 1 , 2， 4 ーチアジアゾール 3.
    [0089] 0 gを得た。 これをカラムクロマ トグラフィ ー 〔シリ カ ゲル、 クロ口ホルム -酢酸ェチル（9 ： 1)〕 で精製して精 製結晶を得た。 融点 100— 102 'C、 H1 - NMR (100 MHz.
    [0090] CDC ί 3) ； <5 0.8ppm (t、 3H) 、 1.5pPm(m. 2H) 、 2.9 ppm (t、 210 、 7 〜 8.2ppm (m. 8H) 、 8.7ppm (s 、 1
    [0091] H) 、 Mass; m/e 439 ( M + ) 実施例 5 化合物番号 95
    [0092]
    [0093] 氷冷下 61%硝酸 4 g (38.6ミ リ モル） に 97%硫酸 4.4 gを加え、 - 5 でに冷却して攪拌下これに実施例 1 で得 られた化合物 1 2.0 g (6.2ミ リ モル） を加え同温度に 30 分間保った後 25'cに 30分間保った。 反応物に氷および酢 酸ェチルを加えて抽出後分液し、 酢酸ェチル層を水洗し、 無水硫酸マグネシ ムで乾燥後減圧濃縮した。 粗油状物 収量 2.3 g 。 これをカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー 〔シ 力 ゲル、 ベンゼ ン —酢酸ェチル （20 ： 1)〕 で精製して 5 - 〔 4 一 （ 4 一 二 ト ロ フエノ キ シ） ベ ンゼ ンスルホニル〕 一 1, 2, 4 —チアジアゾールを得た。 融点 119— 120 °c、 H1 - MR (100 MHz . CDC i 3)； δ Ί 〜 8.3PP«I (m、 8Η) 、 8.65ppm (s、 1H) 、 Mass; m/e 363 ( M + )
    [0094] 実施例 6 化合物番号 11 I 4
    [0095]
    [0096] 6 - ( 4 — ク ロノレフエノ キ シ） 一 3 — ピ リ ジ ンチォ一 ル 1.7 g ( 7 ミ リ モル） にエタ ノ ール 30 m および 28 % ナ ト リ ウ ムメ チラ ー ト のメ タ ノ ール溶液 1.42 g (ナ ト リ ゥムメ チラー ト 7 ミ リ モル） を加えて攪拌し、 0 でに冷 却してこれに 5 —ブロム— 1 , 2, 4 —チアジアゾール 1.16 g ( 7 ミ リ モル） を加えた。 25。cに 1時間保った後 50'c に .1時間保った。 '
    [0097] 反応物を減圧下に乾 Iし、 残渣に水およびク ロ口ホル ムを加えて抽出し、 ク 口口ホルム相を水洗しついで無水 硫酸マグネ シウムで乾燥し、 減圧下にク ロロホルムを留 去して 5 — C 6 - ( 4 — ク ロルフエノ キ シ） — 3 — ピ リ ジルチオ〕 — 1 , 2 , 4 —チアジアゾールの油状物 1.8 gを 得た。
    [0098] 5 — 〔 6 — （ 4 一 ク ロルフエノ キ シ） 一 3 — ピ リ ジル チォ〕 一 1 , 2， 4 —チアジアゾール 1 , 8 g (6.2 ミ リモ ル） をク ロ口ホルム 50 m に溶解し、 0 。cに冷却して攪 拌下メ タク ロル過安息香酸 4.6 g (純度 70%、 18.6ミ リ モル） を加え、 25で に 1時間保つた後 40'cに 1時間 30分保 1 δ
    [0099] つた
    [0100] 反応物を冷却し水 50 m および 48%水酸化ナ ト リ ゥム 水溶液 2. lgを加えて抽出し、 ク ロ口ホルム層を水洗し、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥し、 減圧下にク ロ 口 ホルム を留去して 5 — 〔 6 — （ 4 一ク ロルフエノ キ シ） — 3 — ピ リ ジルスルホニル〕 一 1 , 2 , 4 —チアジアゾ一ルの ± .
    [0101] a HH
    [0102] 1.6gを得た。 これをベンゼン — n —へキサ ン（1 : 1 vol) から再結晶した。 mp 117 - 119'C Mass; m/e 353 ( M+ ) 実施例 7 化合物番号 138
    [0103]
    [0104] 4 ' — メ チルビフエ二ルー 4 — チオ ール l,4 gをエタ ノ 一ル 30 m 中に溶解し一 10 °cに冷却し、 28 %ソ ジゥ ム メ チテ一 ト 1.4gを加えた。 これに 5· -ブロム一 1,2, 4 ― チアジアゾール 1.3gをェタノ ール 10 m に溶かしたもの を滴下した。 滴下終了後 1時間室温で攪拌し、 さらに 10 分間加熱還流した。 エタノ ールを減圧留去し、 残查をシ リ カゲルク ロ マ ト （ベ ンゼン一へキサ ン） で精製し、 5 - ( 4 ' メ チノレビフエ二ルー 4 ー ィ ルチオ） — 1,2, 4 — チアジアゾール 800 rag (収率 40%) を得た。 mp97— 98 °C i 6
    [0105] 実施例 8 化合物番号 52
    [0106]
    [0107] 5 — （ 4 ' ー メ チルビフエ二ルー 4一ィ ルチオ） 一 1， 2 , 4—チアジアゾ一-ノレ 420 ragをク ロ 口 ホルム 30 m に溶 解し、 一 10 'C に冷却した。 これに純度 70%のメ タ ク ロル 過安息香酸 380 を加えた。 そのまま 2時間攪拌した。 その後ざらに室温で 1時間攪拌した。 クロ口ホルム層を 5 %カ セイ ソーダ水溶液で洗い、 無水硫酸マグネ シゥ ム Λ で乾燥後、 クロ口ホルムを留去した。 残查をシ リ カゲル ク ロ マ ト グラ フ ィ ーで精製する こ とによ り 5 — ( 4 ' - メ チルビフエ二ルー 4 ー ィ ルスノレフ ィ ニノレ） — 1,2, 4 — チアジアゾール 300 を得た。 （収率 70%) mp 140 - 141 実施例 9 化合物番号 140
    [0108] 4—ク ロ ロ ナフタ レ ン 一 1 ー チオール 10.7 gをェタ ノ ール 100 m J2 に溶かし、 0 'C に冷却した。 これに 28 %ソ ジゥムメ チラ一 ト ll gを加えた。 これに 5 —ブロム— 1, 2 , 4—チアジアゾール 9.4 gをエタノ ール 30 m に溶力、 したものを滴下した。 滴下終了後 30分間加熱還流した。 エタノ ールを減圧留去し、 残査をシリ 力ゲルク ロマ トグ ラフィ 一で精製することにより 5 — ( 4 —ク ロロナフチ ルー 1 ー ィ ルチオ） — 1,2， ーチアジアゾ―ル 12 gを得 た。 （収率 78% ) mp 103 - 104 'C
    [0109] 上記実施例を舍め、 同様に製造した本発明化合物の代 表例を第 1表に示す。
    [0110]
    [0111]
    [0112]
    [0113]
    [0114]
    [0115] O Z6S/98l〕d/d0/8f0s 9
    [0116] m
    [0117] CM
    [0118] οεマ
    [0119]
    [0120] 〕dl/df8/s >
    [0121] 〇
    [0122] ― , 3
    [0123] ΰάdr/s/ s一
    [0124]
    [0125]
    [0126]
    [0127] § 8A卜〕ーlddf/8s、
    [0128] CO
    [0129]
    [0130] Ο
    [0131]
    [0132] リ dldr/S/ S 9一
    [0133] m
    [0134]
    [0135]
    [0136] Co
    [0137] s OM卜s/98〕ldf/d80s/ _
    [0138] 卜
    [0139]
    [0140]
    [0141] oo t - rH
    [0142] 1 in
    [0143] H
    [0144] ϋ
    [0145]
    [0146] 産業上の利用可能性 ：
    [0147] 本発明化合物はカ ンジダ症、 ト リ コモナス症、 皮厣糸 状菌症等の病原微生物に対し効力が認められ、 特にカ ン ジダ菌に対しては公知化合物より優れた抗菌力を示し、 かつ皮厣一次刺激性が見られず、 抗真菌剤としての開発 が期待される。
    [0148] 本発明化合物の効力及び皮) f一次刺激性に関する若干 の試験例を示す。
    [0149] 試験例 1
    [0150] 被検菌と して ト リ コ フ イ ー ト ン. メ ンタグロフ ィ テス (Trichophyton mentagrophy tes) IFO 6202を使用し、 マ イ ク口プレー トを用いた寒天平板希釈法により抗菌力を 測定し'た。 すなわち、 試験化合物を DMS0に溶解して最終 試験濃度の 100倍液を作製し、 50でに加温したサブロー ブ ドウ糖寒天培地に 1 : 100 の割合に加えよ く攪拌した, そして、 その 1 m をマイ ク ロプレー ト 〔 Fa Icon 3047
    [0151] (登録商標） 〕 のゥエル （ 015«) に分注した。 ついで 固化したサブローブ ドゥ糖寒天培地表面に被検菌液の 0. 1 m & (胞子数約 106偭ノ m & ) を添加した後、 27'Cで
    [0152] 7 日間培養し、 最小発育阻止濃度 （MIC u g/ m.H ) を求 めた。 結果を第 2表に示す。 •i 合物番 M I C β g/ m &
    [0153] 11 丄 .25
    [0154] 18 0.625
    [0155] 19 0.625
    [0156] 25 0.625
    [0157] 26 1.25
    [0158] 34 1.25
    [0159] 35 丄 .25
    [0160] 36 丄， 25
    [0161] 37 0.625
    [0162] 38 1.25
    [0163] 39 1.25
    [0164] 50 0.625
    [0165] 51 0.625
    [0166] 52 0.625
    [0167] 54 1.25
    [0168] 59 0.625
    [0169] 60 0.625
    [0170] 61 - 0.625
    [0171] 63 - 1.25
    [0172] 73 0.625
    [0173] 78 1.25
    [0174] 90 0.625
    [0175] 91 1.25
    [0176] 99 1.25 対照化合物 * 0.625
    [0177] * ク ロ ト リ マゾーノレ
    [0178] 試験例 2
    [0179] 被検菌と してカ ンジダ アルビカ ンス（Candida albic ans) IFO 0579 を使用し、 マイ ク ロプレー トを用いた寒 天平板希釈法により抗菌力を測定した。 すなわち、 試験 化合物を DMS0に溶解して最終試験濃度の 100倍液を作製 し、 50てに加温したサブローブドウ糖寒天培地に 1： 100 の割合に加えよ く攬拌した。 そして、 その 1 m をマイ ク ロプレー ト 〔Falcon 3047 (登録商標） 〕 のゥエル
    [0180] ( Φ 15M ) に分注した。 ついで固化したサブローブ ドウ 糖寒天培地表面に被検菌液の 0.1 m t (菌数約 10ft偭ノ m & ) を添加した後、 27 'cで 7 日間培養し、 最小発育阻 止濃度 · （MIC μ g/ m & ) を求めた。
    [0181] 結果を第 3表に示す。
    [0182] 試験例 3
    [0183] 化合物を Polyethylene glycol 軟膏 (400 60%と 1540 40 % ) に 1 %、 5 10 %の割合に舍ませ、 ニ ュ ージラ ン ド白色ゥサギの剃毛した皮廣に塗布し、 Draze , J.H. (J. pharm. Exp. Therap. 82, 377-390, 1944)の方法 に準拠し一次刺激率（P. I . I . )を求めた。
    [0184] 結果を第 3表に示す。 第 3 表
    [0185] 対照化合物 1 *
    [0186] C & (特公昭 37*— 17997)
    [0187] 対照化合物 2
    [0188] CF3 (特開昭 56 - 61370)
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    l . 一般式 (0) n 一 A
    {式中、 Rは水素原子、 ハロゲン原子、 （^〜 4 アルキ ル基、 ト リ フノレオ ロ メ チノレ基、 フ エ ニル基又は 〜4 ァ o†
    ルコキシ基を、
    nは、 0 、 1又は 2を、
    Aは、 式 , Q で表される基、
    式 - 式
    、
    〔式中、 Xはハロゲン原子又はハ ロゲン原子で置換され ていてもよい 〜 4 アルキル基を、
    mは、 0 、 1又は 2を、
    Bは、 CH、 N又は Nを、
    Wは、 一 0——、 一 N—、
    k
    4.2
    r6 r8 0
    0 ■ Cチ 又は N— C— を、 r7
    〔式中、 r3、 r4、 r5、 r6 r7及び r8はそれぞれ水素原 子、 ヒ ドロキシ基又は 〜 アルキル基を k及び j はそ れぞれ 1、 2又は 3を示す )
    £ は 0又は 1 を、
    (r9) i
    Qは式 で表される基、
    (式中、 Gは CH、 N又は Nを、
    r 9はハロゲン原子で置換されていても'よい C t〜 4 ア クレキ クレ基、 ァノレコ キ シ基、
    _ I 0
    式 S02N' < (r10 及び r1 1 はそれぞれ水素
    r 1 I 原子又は 〜 4 アルキル基を'示す。 ） で表され る基、 式一 S03f1 (M ： アルカ リ金属） で表され る基、 ハロゲン原子又はニ ト ロ基を、 i は 0、 1 又は 2を示す。 ） 式 で表される基、
    式 H"C厂 （pH2)h で表される基、
    (式 Φ、 hは 3、 4又は 5を示す。 ）
    C3-8シク 口アルキル基又は 式 で表される基を、
    (式中、 B、 n及び Rは前記と同じ意味を示す。 ）
    0
    ΐ
    Ε及び Dはそれぞれ C H、 N又は Nを、 （但し、 E及
    0
    †
    び Dは同時に N又は Nではない。 ）
    r1及び r2はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子又は Ct〜 * アルキル基を Yは、 0、 CH2 、 S又は S02 を示す。 但し、 Yを含む 3環系において 1 と 2及び 3 と 4 との間 の はそれぞれ 1重結合又は 2重結合を示す。 〕 } で表 される化合物。
    2. 一般式 al
    ( 式中、 Rは水素原子、 ハロゲン原子、 C,〜4 アルキ ル基、 ト リ フルォロメ チル基、 フエニル基又は C,〜4 ァ ルコキシ基を、 Hal はハロゲン原子を示す。 ） で表され る化合物と
    一般式
    HS(0)n ' 一 A
    (式中、 n ' は 0又は 2 を、 Aは、 式 Q で表される基 式 で表される基、 又は 式 で表される基を、
    〔式中、 Xは、 ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換さ れていてもよい 〜4 アルキル基を、
    Hiは、 0、 1 又は 2を、
    Bは、 CH、 N又は Nを、
    0
    Wは、 一 0—、 — ~~ ( C ) - 一
    k r 8 O
    O—— f C )—— 又は 一 N— C一 を、
    〔式中、 r 3、 r 4、 r 5、 r 6、 r 7及び r 8はそれぞれ水素原 子、 ヒ ドロキシ基又は 〜4 アルキル基を k及び j はそ れぞれ 1、 2又は 3を示す。 ）
    は 0又は 1 を、
    Qは式 で表される基、
    0
    †
    (式中、 Gは CH、 N又は Nを
    r9はハロゲン原子で置換されていてもよい
    アルキル基、 アルコ キ シ甚、
    1 0
    式 S02N < (r10 及び r11 はそれぞれ水素 r11
    原子又は (^〜4 アルキル基を示す。 ） で表され る基、 式一 S03M (M : アルカ リ金属） で表され る基、 ハロゲン原子又はニ ト ロ基を、
    i は 0、 1又は 2を示す。 ） 式 " 0丄〇] で表される基、
    Λ
    式 ((^H2)h で表される基、 (式中、 hは 3'、 4又は 5を示す。 ）
    C 3— 8シク 口 アルキル基又は
    式 で表される基を、
    (式中、 B、 n及び Rは前記と同じ意味を示す。 ）
    0
    †
    E及び Dはそれぞれ C H、 N又は Nを、 （但し、 E及
    0
    T
    び Dは同時に N又は Nではない。 ） r1及び rzはそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子又は C,〜, アルキル基を Υは、 0、 CH2 、 S又は SO 2 を示す。
    但し、 Yを舍む 3環系において 1 と 2及び 3 と 4 との間 の はそれぞれ 1重結合又は 2重結合を示す。 〕 } .で表 される化合物とを塩基の存在下で反応させることを特徴 とする一般式 (0)n ' 一 A C I )
    (式中、 R、 n '及び Aは前記と同じ意味を示す。 ） で表される化合物の製造方法。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    AU5067985A|1986-06-03|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-05-22| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU BR DK FI JP KR NO US |
    1986-05-22| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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